轉(zhuǎn)發(fā)自中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤

【資料圖】

小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的15%，其惡性程度高，預(yù)后差，整體5年生存率不到10%。盡管小細(xì)胞肺癌對(duì)放化療都比較敏感，但是易耐藥和復(fù)發(fā)，由于缺乏特異性靶點(diǎn)，可選治療藥物極為有限。目前指南推薦一線優(yōu)選化療聯(lián)合免疫治療，后續(xù)根據(jù)復(fù)發(fā)時(shí)間可選擇初始化療方案（復(fù)發(fā)時(shí)間＞6個(gè)月），或拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵怠⒆仙即肌⒍辔魉悺⒓魉麨I等藥物化療（復(fù)發(fā)時(shí)間≤6個(gè)月）。現(xiàn)階段，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)積極治療后，中位總生存期僅1年左右。

本期分享一例廣泛期小細(xì)胞肺癌，經(jīng)多線治療后進(jìn)展，再次予以免疫聯(lián)合化療，疾病獲得明顯緩解。目前患者生存期已2年余，腫瘤仍然控制穩(wěn)定，患者生活質(zhì)量得到顯著提升。病例點(diǎn)評(píng)專(zhuān)家：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院袁芃教授，病例分享專(zhuān)家：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王雪教授。

2020年10月14日患者開(kāi)始接受度伐利尤單抗+依托泊苷+卡鉑方案化療，同時(shí)聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療，每3周1次，每2周期復(fù)查，腫瘤持續(xù)縮小，6周期后腫瘤療效評(píng)價(jià)PR（圖3，圖4），治療期間出現(xiàn)I級(jí)乏力，I級(jí)惡心，I級(jí)血小板下降，I級(jí)脫發(fā)及II級(jí)貧血，對(duì)癥處理后稍緩解。

圖3 患者基線圖顯示左肺腫瘤、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移

圖4 患者6周期免疫+化療后腫瘤明顯縮小

由于患者全身腫瘤控制穩(wěn)定，建議行局部放療，但患者拒絕，同時(shí)考慮患者較抗拒化療，故2021年3月開(kāi)始，患者接受免疫聯(lián)合靶向藥物維持治療（度伐利尤單抗+安羅替尼），并繼續(xù)定期輸注唑來(lái)膦酸，每3周1次，每2周期復(fù)查，治療期間左肺腫瘤緩慢增長(zhǎng)，6周期后復(fù)查CT療效評(píng)價(jià)PD（圖5）。

圖5 患者免疫聯(lián)合靶向維持治療期間腫瘤緩慢進(jìn)展

2021年9月，患者二線治療方案調(diào)整為免疫聯(lián)合化療（度伐利尤單抗+白蛋白紫杉醇，唑來(lái)膦酸定期治療），每3周1次，每2周期復(fù)查，腫瘤逐漸縮小，但4周期后腫瘤再次增長(zhǎng)，并新出現(xiàn)左肺下葉簇狀結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移（圖6），此外縱膈淋巴結(jié)較前增大。治療期間患者出現(xiàn)I級(jí)惡心，I級(jí)嘔吐，I級(jí)脫發(fā)，I級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，I級(jí)貧血，II級(jí)白細(xì)胞下降，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

圖6 患者免疫聯(lián)合化療后腫瘤先緩解后進(jìn)展

2022年3月，患者三線化療調(diào)整為伊立替康，免疫藥物未調(diào)整（度伐利尤單抗+伊立替康，唑來(lái)膦酸定期治療），每3周1次，每2周期復(fù)查。2周期后腫瘤SD，4周期后腫瘤PD（圖7）。治療期間患者出現(xiàn)I級(jí)惡心，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

圖7 患者治療后左肺腫瘤、縱膈淋巴結(jié)及肺門(mén)淋巴結(jié)進(jìn)展

患者既往多程治療后再次進(jìn)展，2022年7月15日四線治療調(diào)整了免疫藥物和化療藥物（卡度尼利單抗+替吉奧），每3周1次，每2周期復(fù)查。2周期及4周期后左肺腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)明顯縮小，肝轉(zhuǎn)移始終穩(wěn)定，療效評(píng)價(jià)PR（圖8）。治療期間患者出現(xiàn)I級(jí)惡心和I級(jí)手足綜合征，余無(wú)明顯不適。

圖8 患者左肺腫瘤及縱膈肺門(mén)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)明顯縮小，肝轉(zhuǎn)移瘤已不具體

患者初診時(shí)NSE明顯高于正常，經(jīng)過(guò)一線治療后，NSE維持較低水平，三線治療后腫瘤進(jìn)展，NSE再次升至高水平，經(jīng)雙抗免疫聯(lián)合化療，NSE顯著下降（圖9）。

圖9 患者治療過(guò)程中腫瘤標(biāo)志物NSE變化曲線

患者初診即為廣泛期小細(xì)胞肺癌，伴有肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移。肝臟轉(zhuǎn)移瘤于外院行介入治療，之后患者于我院全身藥物治療。一線予以度伐利尤單抗聯(lián)合卡鉑和依托泊苷方案治療，之后予以免疫聯(lián)合安羅替尼維持治療，一線總PFS達(dá)12個(gè)月。

目前指南推薦廣泛期小細(xì)胞肺癌一線優(yōu)選免疫聯(lián)合化療。IMpower133研究[1]中，阿替利珠單抗+卡鉑+依托泊苷聯(lián)合治療的中位總生存期（OS）為12.3個(gè)月，較單純化療有所延長(zhǎng)（10.3個(gè)月）。兩組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為5.2個(gè)月和4.3個(gè)月（P=0.02）。CASPIAN研究[2,3]中，度伐利尤單抗+依托泊苷+卡鉑/順鉑的中位OS顯著優(yōu)于化療組（13個(gè)月vs 10.3個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%。2021年更新的3年OS結(jié)果顯示，免疫聯(lián)合組與單純化療組的中位OS分別為12.9個(gè)月vs10.5個(gè)月,2年OS率為22.9%vs 13.9%,3年OS率17.6%vs 5.8%。

本例患者經(jīng)一線治療后評(píng)價(jià)PR，全身腫瘤控制穩(wěn)定，可考慮行胸部放療，但患者拒絕，故后續(xù)繼續(xù)全身藥物治療。后線的化療依次予以了白蛋白紫杉醇和伊立替康，中位PFS分別為6個(gè)月和4個(gè)月，之后腫瘤再次進(jìn)展，此時(shí)已無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，結(jié)合患者既往基因檢測(cè)結(jié)果，對(duì)免疫治療中度敏感，故再次嘗試免疫治療，選擇了聯(lián)合卡度尼利單抗的治療方案，2周期后腫瘤奇跡般地明顯縮小，之后腫瘤持續(xù)控制穩(wěn)定。

卡度尼利單抗$康方生物-B(09926)$為我國(guó)自主研發(fā)的首款雙特異性抗體藥物，也是全球第一個(gè)獲批上市的PD-1聯(lián)合CTLA-4的雙抗藥物，可同時(shí)靶向PD-1和CTLA-4，較PD-1單抗和CTLA-4單抗兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用毒性顯著降低，目前獲批的適應(yīng)證為既往接受過(guò)含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。而本例患者為一例小細(xì)胞肺癌多線治療后的患者，既往曾使用過(guò)PD-L1單抗治療時(shí)間較長(zhǎng)，更換卡度尼利單抗免疫治療后腫瘤再次明顯縮小，這提示卡度尼利單抗這種雙抗，可能在多種實(shí)體瘤中均具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。本例患者從最初就診至今，已獲得26個(gè)月的生存，較廣泛期小細(xì)胞肺癌的中位生存（約12個(gè)月）顯著延長(zhǎng)。

近年，我國(guó)抗腫瘤藥物研發(fā)蓬勃發(fā)展，大量創(chuàng)新藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用，免疫治療也取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，相信隨著更多雙抗等藥物的研發(fā)，更多的腫瘤患者將獲得高質(zhì)量的長(zhǎng)期生存。

參考文獻(xiàn)

[1]Horn L, Mansfield AS, Szcz?sna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

[2]Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.

[3]PazAres1 L,Chen Y, Reinmuth N, et al, Durvalumab±tremelimumab+platinum-etoposide in firstline extensive-stage SCLC(ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase ⅢCASPIAN study. 2021 ESMO. LBA61.

關(guān)鍵詞： 免疫治療 聯(lián)合化療 唑來(lái)膦酸