（一）君實生物VV116

該項3期臨床研究，采取的是800例大樣本、單盲、隨機、與輝瑞特效藥Paxlovid頭對頭對照試驗。

(相關資料圖)

從臨床數據看，$君實生物-U(SH688180)$ VV116比輝瑞Paxlovid的優勢非常明顯。

VV116（JT001）組，對比paxlovid，中位至持續臨床恢復時間更短，達到統計學優效，為該療法可加速COVID-19癥狀緩解提供了有力的證據。

目前為止，上海多中心3期臨床已經完成7個月時間了，CDE仍然沒有批準VV116上市。

（二）默沙東莫努匹韋Molnupiravir

Molnupiravir是全球首款口服抗新冠病毒藥物，由默沙東與Ridgeback生物治療公司共同開發。該藥最初并非針對新冠而研發，其本身是一款廣譜抗病毒藥物。剛開始是針對委內瑞拉馬腦炎病毒（VEEV）而開發，后來被用于流感病毒、呼吸道輪狀病毒等多種病毒的治療。

藥物作用機制，作為一種核糖核苷類似物的前藥，Molnupiravir的作用機制不是直接消滅或抑制病毒，而是“誘騙”病毒，通俗地說，就是藥物會誘導病毒RNA聚合酶和自己結合，進行錯誤復制（突變），最終合成沒有感染性的假病毒。

該藥物的作用機制決定了，需要在感染早期服用，才能取得較好的效果。

根據默沙東于2021年10月1日發布的新聞稿，在3期臨床研究的積極中期分析中，與安慰劑相比，Molnupiravir將輕度或中度新冠患者的住院或死亡風險降低了大約 50%。

使用Molnupiravir進行早期治療可降低未接種新冠疫苗的高危成人住院或死亡的風險。[4]

不過，根據2021年11月30日FDA藥物咨詢委員會會議上披露的數據，Molnupiravir的有效性出現了不小的下滑：從中期的50%下降到了30%。

Molnupiravir在安全性上最大的爭議，不是來自服藥后的腹瀉、惡心、頭暈等不良反應，而是來自藥物的根源：作用機制。

前面說過，Molnupiravir的作用機制在于誘導病毒的RNA進行錯誤復制（突變），因而隨之帶來的風險是：人體細胞的突變風險。

由于胎兒和未成年人體內的大量細胞處于分裂中，所以Molnupiravir應被限制在孕婦和未成年人人群使用。

（三）輝瑞帕洛韋德Paxlovid

Paxlovid由大名鼎鼎的輝瑞制藥生產，風頭完全蓋過了比它更早上市的Molnupiravir，甚至在一段時間成了“新冠特效藥”的代名詞。

和Molnupiravir的“誘導突變”不同，Paxlovid的作用機制簡單直接。

我們知道，Paxlovid是由利托那韋和奈瑪特韋組成的復合藥。

利托那韋并不是一種新藥物，早就以抗艾滋病藥物的身份享譽十數載，利托那韋能夠破壞病毒中酶的正常功能，使病毒無法完成組裝和釋放。

而奈瑪特韋則是新冠病毒主要蛋白酶Mpro的擬肽類抑制劑，能夠讓Mpro無法處理多蛋白前體，從而抑制新冠病毒在人體內的增殖。

2021年11月5日，輝瑞發布了一項研究，宣稱在第二和第三期EPIC-HR(指對高危患者的新冠肺炎的蛋白酶抑制進行評估)臨床試驗的中期分析中，新型抗新冠口服藥Paxlovid將住院或死亡風險降低了 89%。

該項研究同樣采取的是大樣本、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。

從臨床數據看，Paxlovid比Molnupiravir的優勢非常明顯。

那么，在真實世界中，二者的表現如何呢？

今年10月8日，《柳葉刀》發布了一項中國香港關于兩款新冠口服藥Molnupiravir和Paxlovid對治療奧密克戎感染有效性的真實世界研究。

在研究中，研究者分析了2022年2月26日至6月26日期間，11847名服用過Molnupiravir或Paxlovid患者的記錄，他們大多都屬于新冠感染的高危人群——年齡超過60歲，且未完成疫苗接種。

研究發現，Molnupiravir治療組的全因死亡率為17.9/100000人日，相比對照組降低了24%；Paxlovid治療組則為4.2/100000人日，相比對照組降低66%。

Paxlovid完勝Molnupiravir，

反而可以間接證明$君實生物-U(SH688180)$ VV116的優秀。

（四）真實生物阿茲夫定

與Molnupiravir和Paxlovid一樣，阿茲夫定也是“老藥新用”。

阿茲夫定是由鄭州大學常俊標教授作為發明人研發的抗HIV病毒藥物，于2013年獲批開始進入臨床試驗。2021年，阿茲夫定作為抗艾滋病藥物獲批上市。

2022年7月，阿茲夫定獲得國家藥監局緊急附加條件批準，成為中國緊急批準授權使用的唯一一款國產新冠肺炎（普通型）口服藥。

阿茲夫定的作用機制和Molnupiravir相似，都是通過“誘騙”RNA病毒與自己結合來抑制病毒的復制。

阿茲夫定的發明者常俊標教授說：“如果把RNA病毒復制比作蓋房子，核苷酸是原材料。阿茲夫定就是一種劣質的原材料，可以誘騙RNA病毒用來蓋房子，劣質原材料蓋起來的房子會倒塌，這樣也就使得RNA病毒無法復制。”

作為首款被批準的國產抗新冠口服藥，阿茲夫定目前尚未在學術期刊上公開關于新冠治療的研究數據，我們只能從其生產廠家真實生物的IPO申請文件和藥物試驗登記網站獲得其三期臨床試驗部分信息。

從真實生物的IPO申請資料，我們了解到：

在俄羅斯開展的314名中癥新冠患者研究中，在第7天時，用藥組40.43%的患者癥狀有改善，而安慰劑組只有10.87%，顯示了阿茲夫定的療效。

不過，阿茲夫定的療效也受到學術界和醫藥圈的疑問，包括：

數據主要來自商業屬性濃厚IPO文件，缺乏來自學術期刊的研究，導致不但試驗數據不足，且有部分數據存疑。試驗樣本太少，例如，俄羅斯的試驗只招募了314人，巴西的試驗只招募了180人。作為對比，Paxlovid的三期臨床試驗招募了2246名受試者，Molnupiravir的三期臨床試驗也招募了超過1400人。

不過，相比療效，最大的疑問來自阿茲夫定的安全性和不良反應。

根據阿茲夫定的上市審評報告，其遺傳毒性和生殖毒性不容忽視。

（五）以嶺藥業連花清瘟膠囊

連花清瘟膠囊同樣是“老藥新用”。

近期，一則《中醫藥治療新冠肺炎無癥狀感染成果登上國際期刊》的新聞被國內各大媒體競相轉載，文章表示：

一項題為《連花清瘟膠囊治療新型冠狀病毒肺炎無癥狀感染者的有效性：一項隨機、對照多中心試驗》的臨床研究成果在國際醫學期刊《結合醫學與補充醫學雜志》（《JOURNAL OF INTEGRATIVE AND COMPLEMENTARY MEDICINE》）發表。

研究結果顯示：治療組在14天的隔離觀察期間核酸轉陰率較對照組提高了81.21%。患者核酸轉陰時間較對照組縮短接近一半。此外，治療組臨床癥狀出現率較對照組下降了47.5%。治療組轉為普通病例的比例也較對照組下降了51.4%。且無記錄嚴重不良事件。揭示了連花清瘟對無癥狀新冠病毒感染患者的有益作用。

這是這本叫做Journal of Integrative and Complementary Medicine的國際期刊，影響因子是2.381。

目前國內比較優秀的科研工作者，通常會尋求在影響因子5-10甚至更高的期刊上發表論文。例如今年年底，$君實生物-U(SH688180)$ VV116頭對頭對照Paxlovid的3期臨床的論文即將在《新英格蘭醫學雜志》發表。

可以說，期刊在國際上的影響力很重要。

再看具體內容：

現代醫學的臨床試驗，通常要遵循大樣本、雙盲、隨機、安慰劑對照等原則。為了避免因樣本過小導致的誤差，大樣本是最基礎的要求。

而連花清瘟的這次試驗有多少受試者呢？

總計120人，服藥組和安慰劑對照組各只有60人。

如前所述，阿茲夫定就因為樣本過少而遭業界質疑，但好歹也有300多人，而連花清瘟這次試驗居然只有120人。

我們知道，按照國際慣例，三期臨床試驗通常需要招募500-1000名受試者，120名受試者只能達到二期臨床試驗的規格。

結論

筆者客觀陳述，沒有結論。

@今日話題 @招財小黃鴨 @生煎只愛大壺春 @Rich_李唐 @人送外號反指哥

關鍵詞： 阿茲夫定 作用機制 臨床試驗